Este avance, publicado en la revista científica Cell, parece superar las dificultades que han frustrado durante mucho tiempo los intentos anteriores de revertir una forma de daño nervioso que priva a las personas con EM del control motor y embota gradualmente las funciones cognitivas de muchas personas a medida que envejecen.
Una investigación dirigida por científicos del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (Estados Unidos) reveló una molécula prometedora que puede llevar a un tratamiento potencial para la Esclerosis Múltiple (EM), los déficits cognitivos relacionados con la edad y otras enfermedades neuronales raras.
Cuando se los trató con un nuevo inhibidor de la función proteica llamado ESI1, los ratones que imitan los síntomas de la Esclerosis Múltiple y las células cerebrales humanas preparadas en laboratorio demostraron la capacidad de regenerar los revestimientos vitales de mielina que protegen la función saludable de los axones.
Este avance, publicado en la revista científica Cell, parece superar las dificultades que han frustrado durante mucho tiempo los intentos anteriores de revertir una forma de daño nervioso que priva a las personas con EM del control motor y embota gradualmente las funciones cognitivas de muchas personas a medida que envejecen.
«En la actualidad, no existen terapias eficaces para revertir el daño de la mielina en enfermedades desmielinizantes devastadoras como la EM», afirmó el autor Q. Richard Lu, PhD, uno de los principales expertos en investigación cerebral del Hospital Infantil de Cincinnati. «Estos hallazgos son significativos ya que ofrecen nuevas vías para el tratamiento que potencialmente cambian el enfoque terapéutico de sólo controlar los síntomas a promover activamente la reparación y regeneración de la mielina», añadió.
Esta molécula prometedora puede eliminar obstáculos
Uno de los principales hallazgos fue la observación de que las regiones cerebrales dañadas por la Esclerosis Múltiple aún poseían un tipo de células necesarias para reparar los daños en la mielina. Sin embargo, la enfermedad también activa otros tipos de células y señales que combinan sus fuerzas para silenciar la función reparadora.
Estas células útiles del cerebro, llamadas oligodendrocitos, son las responsables de producir las vainas de mielina que envuelven los cables de las células nerviosas llamadas axones, como el aislante de plástico que rodea un cable. Cuando la mielina protectora se daña, ya sea por una enfermedad o por el desgaste propio de la edad, la señalización nerviosa se interrumpe. Dependiendo de adónde conduzcan los nervios dañados, las alteraciones pueden afectar al movimiento, la visión, el pensamiento, etcétera.
Esencialmente, el equipo de investigación encontró una forma de silenciar el proceso de reparación, liberando a los oligodendrocitos (OL) para que pudieran hacer su trabajo.
Averiguar los cambios genéticos y las señales que intervienen en el proceso de silenciamiento de la reparación y encontrar un compuesto de molécula pequeña capaz de revertirlo fue una tarea compleja. En el proyecto, que duró más de cinco años, participaron cuatro coautores principales y 29 coautores colaboradores de Cincinnati Children’s, la Universidad de Cincinnati y otras 14 instituciones, incluidas universidades de Australia, China, Alemania, India, Singapur y el Reino Unido.
Identificar el mecanismo que impide la producción de mielina
El análisis de tejidos de autopsia almacenados reveló que los oligodentrocitos dentro de las lesiones de EM carecían de una marca de histona activadora denominada H3K27ac, mientras que expresaban altos niveles de otras dos marcas de histona represoras, H3K27me3 y H3K9me3, asociadas a la actividad silenciadora de los genes.
Impulsar la producción de las grasas esenciales
El equipo de investigación exploró una biblioteca de cientos de pequeñas moléculas conocidas por dirigirse a enzimas que podrían modificar la expresión génica e influir en los Oligodentrocitos silenciados. El equipo determinó que esta molécula prometedora ESI1 (epigenetic-silencing-inhibitor-1) era casi cinco veces más potente que cualquier otro compuesto que hubieran considerado.
El compuesto triplicó los niveles de la marca de histona deseada H3K27ac en los OL, al tiempo que redujo drásticamente los niveles de las dos marcas de histona represivas. Además, la investigación revela una nueva forma en la que ESI1 promueve la creación de centros reguladores especiales sin membrana conocidos como «condensados biomoleculares» dentro del núcleo celular que controlan los niveles de grasa y colesterol. Estos núcleos actúan como puntos centrales para impulsar la producción de las grasas esenciales y el colesterol necesarios para fabricar mielina, un componente crucial de las fibras nerviosas.
Se encuentran beneficios en tejido humano cultivado en laboratorio
Tanto en ratones envejecidos como en ratones que imitaban la Esclerosis Múltiple, el tratamiento con esta molécula prometedora ESI1 impulsó la producción de vainas de mielina y mejoró la función neurológica perdida. Las pruebas incluyeron el seguimiento de la activación génica, la medición microscópica de las nuevas vainas de mielina que rodean los axones y la observación de que los ratones tratados eran más rápidos en un laberinto acuático.
A continuación, el equipo probó el tratamiento en células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio. El equipo utilizó un tipo de organoide cerebral, los organoides de mielina, mucho más simplificado que un cerebro completo pero que produce células mielinizantes complejas. Cuando los organoides se expusieron a ESI1, el tratamiento extendió la vaina de mielina de las células mielinizantes, informa el estudio.
Implicaciones y próximos pasos
Estos nuevos descubrimientos podrían dar lugar a un nuevo enfoque para detener los efectos degenerativos de estas afecciones, afirmó Lu. El tratamiento de regeneración de la mielina también podría ser útil para las personas que se recuperan de lesiones cerebrales o de la médula espinal.
Pero la implicación de mayor alcance del estudio es la posibilidad de utilizar ESI1, o compuestos similares, para ayudar a ralentizar o incluso invertir las pérdidas cognitivas que suelen producirse durante el envejecimiento. Muchos estudios han demostrado que la pérdida de mielina desempeña un papel en la pérdida de función cognitiva relacionada con la edad, destacó Lu.
Sin embargo, se necesita más investigación para determinar si se pueden poner en marcha ensayos clínicos en humanos para evaluar la ESI1 como posible tratamiento. Por ejemplo, puede ser necesario modular los efectos de la ESI1 ajustando la dosis, la duración del tratamiento o utilizando una «terapia pulsada» durante intervalos de tiempo específicos. También se necesitan más estudios para determinar si podrían diseñarse desde cero compuestos aún más eficaces que el ESI1.
«Este estudio es un comienzo», señaló Lu. «Antes de descubrir el ESI1, la mayoría de los científicos creían que el fracaso de la remielinización en la EM se debía al estancamiento del desarrollo de precursores. Ahora mostramos una prueba de concepto de que invertir la actividad silenciadora en las OL presentes en el cerebro dañado puede permitir la regeneración de la mielina», añadió a continuación.
Sobre el estudio
Estos investigadores contribuyeron igualmente como coautores principales: Xuezhao Liu, Dazhuan Eric Xin, Xiaowen Zhong y Chuntao Zhao, todos del Cincinnati Children’s. Xuelian He, del West China Second University Hospital, Sichuan, China, fue coautor correspondiente.
Los coautores del Cincinnati Children’s fueron Liguo Zhang, Arman Bayat, Eva Nicholson, William Seibel, Mei Xin, Adam Dourson, Jason Tchieu y Michael Jankowski. También colaboró Bingfang Yan, de la División de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Cincinnati.
Fuente: https://scienceblog.cincinnatichildrens.org/small-molecule-shows-early-stage-promise-for-repairing-myelin-sheath-damage/
Estudio: https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00400-8
